2017-02-17 作者:陸國才
華測編者按：2017年1月17日，美國FDA頒布生物類似藥可互換性指南草案（Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product），草案分為9大部分，從監(jiān)管層面和技術(shù)角度全方位提出了對生物類似藥可互換性的技術(shù)要求。為進一步闡明FDA對證明生物類似藥可互換的技術(shù)要求，將分三期刊登本公司與其它單位專家聯(lián)合撰寫的專文（版權(quán)所有，轉(zhuǎn)載請征得同意，并請注明出處）。
華測生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。生物類似藥候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥相同。對研發(fā)過程中采用不同于參照藥所用的宿主細胞、表達體系等，需進行充分驗證[1-2]。
華測FDA基于對生物類似藥在安全性和有效性等方面與參照藥可能存在差異的考慮，在生物類似藥的可互換性上較為謹慎，截止2016年底, FDA批準的生物類似藥均不能與參照藥互換使用，且獲批生產(chǎn)的生物類似藥的國際通用名在原研產(chǎn)品后加4個字母的后綴，以示區(qū)別，例如：Inflectra (infliximab-dyyb) 、Erelzi (etanercept-szzs) 、Zarix (filgrastim-sndz)和Amjevita(adalimumab-atto)等[3-6]。
華測2017年1月17日，美國FDA頒布生物類似藥可互換性指南草案“證明與參照藥品可互換性的考量”（Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product）。草案分為9大部分，從監(jiān)管層面和技術(shù)角度全方位提出了對生物類似藥可互換性的技術(shù)要求[7]。
1.生物類似藥與參照藥可互換的意義
華測在美國, 從法律角度講，并沒有任何規(guī)定限制醫(yī)生對仿制藥和參照藥進行互換性使用。對互換性的挑戰(zhàn)主要來自藥劑師是否可以在沒有得到處方醫(yī)生許可的情況下進行互換。處方醫(yī)生會保留生物類似藥禁止互換的權(quán)利，但這會帶來一些關(guān)于藥物報銷方面的新問題，在參照藥物已經(jīng)有生物類似藥的情況下，保險公司會讓患者自己支付這些禁止替換藥物的費用，或者患者為該處方支付更高的分攤付款額。生物類似藥可互換后，處方醫(yī)生、藥劑師都能有權(quán)進行藥物互換使用，即可進行“藥房層面的替換”，同時保險公司也可給用藥患者進行正常報銷。所以說，生物類似藥的可互換性是基于藥物安全有效性及支付體系綜合考量的產(chǎn)物[8-10]
2.生物類似藥與參照藥可互換的影響因素
2.1 產(chǎn)品相關(guān)因素[7-9,11-12]
2.1.1產(chǎn)品復(fù)雜性及功能表征程度
華測FDA要求申請者在生物類似藥可互換性研究中采取逐步遞進策略，在研發(fā)過程中，每一步都要明確可互換生物類似藥與參照藥之間的殘留不確定性（residual uncertainty）的程度，并找到下一步闡明這些不確定性的方法。
可用連續(xù)的比對分析方法證明可互換生物類似藥與參照藥高度相似，如用指紋印跡樣表征（fingerprint-like characterization）可以減少可互換性研究中的殘留不確定性，使臨床研究中的靶標選擇更明確。
華測盡管分析方法較之前有大的突破，但目前的分析方法還不能完全檢測出可互換生物類似藥與參照藥之間在結(jié)構(gòu)和功能上的所有差異。有一些結(jié)構(gòu)特征對可互換性有決定性影響（如患者暴露于一個品種后，再暴露于另一個品種后的應(yīng)答特征）。因此提供的數(shù)據(jù)中應(yīng)包括高度靈敏的分析方法和/或序貫分析方法（sequential analytical methods）以鑒別出不同屬性組合的分子結(jié)構(gòu)（如電荷變化和糖基化形式等），并對不同屬性進行全面評估，以證明二個產(chǎn)品之間的可互換性。先進的分析方法對減少二個品種殘留不確定性是否有幫助，取決于這些分析結(jié)果與臨床的相關(guān)程度。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和功能復(fù)雜性程度也會影響殘留不確定性，從而影響可互換性研究結(jié)果。例如，只有單一作用靶標（如受體）的品種與多作用靶標品種相比，其殘留不確定性就小。
2.1.2 產(chǎn)品免疫原性[13]
華測免疫原性指藥物刺激機體形成特異性抗體(ADA)或致敏淋巴細胞的能力。在臨床前和臨床試驗中評價免疫原性是生物類似藥申請臨床試驗和注冊的重要內(nèi)容。臨床上ADA產(chǎn)生后帶來的影響有：①結(jié)合性ADA可以增加或減少藥物的清除率；②結(jié)合性ADA會降低藥物的藥理作用；③ADA與藥物及內(nèi)源性同系蛋白(交叉反應(yīng))結(jié)合后，可能會導(dǎo)致該蛋白缺陷綜合征；④對藥物的免疫應(yīng)答可能會導(dǎo)致過敏反應(yīng)，甚至特異質(zhì)反應(yīng)。
華測免疫原性研究主要包括抗體滴度及其動態(tài)變化、抗體出現(xiàn)的時間、出現(xiàn)抗體的數(shù)量、和劑量的關(guān)系、抗體的中和活性、同期的藥效／藥代／毒性反應(yīng)的變化、補體激活與否、是否有免疫復(fù)合物在沉積、終止給藥的條件、臨床意義分析等?？贵w檢測需要建立相應(yīng)的方法，并對方法學(xué)進行考察，如靈敏度、血清樣品中受試品的干擾等。
華測可互換生物類似藥與參照藥的免疫原性也會影響可互換性研究結(jié)果。如果臨床免疫應(yīng)答后對治療效果產(chǎn)生影響，甚至出現(xiàn)免疫毒性，就應(yīng)對二者進行深入的免疫原性和免疫毒性的比較研究。
2.1.3 支持可互換性的全面證據(jù)評估[7]
華測對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度相對較低的品種，如果與參照藥的指紋印跡樣分析結(jié)果相似度高，臨床嚴重免疫原性相關(guān)的毒副反應(yīng)發(fā)生率低，則后續(xù)合理設(shè)計的替換臨床試驗結(jié)果就足以支持可互換性。
華測對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度高的品種，如果生物活性證明與參照藥高度相似，但無指紋印跡樣分析結(jié)果相似證據(jù)，且臨床產(chǎn)生嚴重免疫原性相關(guān)的毒副反應(yīng)，后續(xù)除了需要合理設(shè)計的替換臨床試驗結(jié)果外，還需上市后數(shù)據(jù)來進一步支持其可互換性。
因此，生物類似藥的可互換性研究應(yīng)基于逐案原則。
2.2 生物類似藥上市后數(shù)據(jù)評估[7-10,14-17]
華測新的分析工具和改良的流行病學(xué)方法將持續(xù)改善生物類似藥上市后藥物警戒和藥品使用后真實的安全有效等方面的數(shù)據(jù)收集。但生物類似藥上市后所收集到的數(shù)據(jù)，不是來自經(jīng)過合理設(shè)計、前瞻性且受控的替換臨床研究的數(shù)據(jù)，因此不足以支持可互換性。上市后數(shù)據(jù)通常無法提供在可互換生物類似藥與參照藥之間轉(zhuǎn)換或交替使用后對臨床藥PK和PD的影響，但這些數(shù)據(jù)在可互換性研究中是重要的研究終點。
華測上市后數(shù)據(jù)有助于確定需要哪些額外數(shù)據(jù)來支持可互換性證明。例如，一些上市后數(shù)據(jù)可以提供生物類似藥真實的使用情況，也可以得到一些患者替換使用后的某些安全性數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)可能影響殘留不確定性，也可能影響整體證據(jù)，從而影響可互換性研究結(jié)果。
華測為了解決與可互換性證明有關(guān)的殘留不確定性，可能需要對已獲許可生物類似藥進行上市后研究。例如，如果存在基于免疫原性相關(guān)不良反應(yīng)的殘留不確定性，申辦人可能需要首先獲得作為生物類似藥的許可，并在證明可互換性之前收集上市后數(shù)據(jù)。所需的上市后數(shù)據(jù)的類型和數(shù)量將取決于與可互換性證明有關(guān)的殘留不確定性。
華測FDA鼓勵申請者與其討論使用上市后數(shù)據(jù)計劃，來解決殘留不確定性和增加整體證據(jù)，以支持證明藥物的可互換性。
[參考文獻] （略）
粵公網(wǎng)安備 44030602000441號