作者：蕭惠來(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心)
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2015年9月發(fā)布了“藥物內(nèi)分泌毒性非臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則”，介紹如何從非臨床安全性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)組介試驗(yàn)提取藥物內(nèi)分泌毒性信息，并介紹根據(jù)哪些因素判斷是否需要增加試驗(yàn)，進(jìn)一步揭示其內(nèi)分泌毒性特點(diǎn)。我國(guó)目前尚無這樣的指導(dǎo)原則，介紹該指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容，期待對(duì)我國(guó)這方而的研究和政府監(jiān)管有所幫助。
1 、背景
一些化合物可以干擾機(jī)體或其了代的內(nèi)分泌系統(tǒng)，導(dǎo)致一個(gè)或多個(gè)敏感組織的不良效應(yīng)?；衔锟赏ㄟ^多種機(jī)制產(chǎn)生這種不良效應(yīng)，其中包括模擬或增強(qiáng)內(nèi)源性激素的作用;阻斷激素受體，從而阻止內(nèi)源性激素的作用;影響內(nèi)源性激素的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝或排泄。這些效應(yīng)可能是預(yù)期的(如口服避孕藥)，也可能是非預(yù)期的副作用。要產(chǎn)生生物學(xué)上顯著的效應(yīng)，暴露在靶點(diǎn)的化合物要足夠多而且該化合物還要有足夠的效能。請(qǐng)注意，并不是所有的內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂都是不利的。對(duì)藥物來說，只有在臨床相關(guān)曝露看到的效應(yīng)值得關(guān)注。
影響內(nèi)分泌系統(tǒng)的受試藥品包括而不限于:改變性激素(如，雌激素和雄激素)、下丘腦一垂體-腎上腺激素、甲狀腺激素、參與內(nèi)分泌系統(tǒng)反饋調(diào)節(jié)的激素(如，促性腺激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素)功能的藥品。內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂可導(dǎo)致對(duì)發(fā)育廣泛的多種不良影響。在不同發(fā)育階段，適當(dāng)?shù)募に乇┞妒钦０l(fā)育的關(guān)鍵。但在不合適的時(shí)問，增加或減少雌激素或雄激素活性，可產(chǎn)生短暫的或持久的靶器官結(jié)構(gòu)和/或功能的改變。如，動(dòng)物研究表明，在特定的圍產(chǎn)期暴露于抗雄激素藥物的雄性動(dòng)物可喪失形態(tài)、生理和行為的雄性特征。
內(nèi)分泌活性化合物也可通過神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞上的受體而影響神經(jīng)系統(tǒng)。以嚙齒類動(dòng)物為例，早期發(fā)育暴露于雌二醇或肇酮，可建立永久性的性依賴腦組織形態(tài)。也可通過控制類固醇生成的酶(如，可將肇酮轉(zhuǎn)化為雌二醇的P450芳香化酶CYP19A1)調(diào)節(jié)腦中類固醇激素代謝，而控制性分化。如，改變芳香化酶活性的化合物可使嚙齒類動(dòng)物性激素失衡，并導(dǎo)致性行為改變。
評(píng)估開發(fā)可能影響激素系統(tǒng)的人用藥物很重要。非臨床試驗(yàn)對(duì)這種評(píng)估是合適的，因?yàn)榧棺祫?dòng)物內(nèi)分泌系統(tǒng)相似，而且多種脊椎動(dòng)物對(duì)激素敏感性相似。根據(jù)開發(fā)的人用藥物(包括作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物)的最近文獻(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)，有可能確定沒有內(nèi)分泌活性的藥物對(duì)內(nèi)分泌的可能影響。標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)組合已成功地預(yù)測(cè)藥物對(duì)患者群內(nèi)分泌的影響。在特定情況下可能需要的其他試驗(yàn)，本文第3節(jié)將進(jìn)行討論。
2 非臨床評(píng)估概述
作為人用藥物安全性評(píng)價(jià)的一部分，美國(guó)食品藥品管理局藥品評(píng)價(jià)和研究中心(CDER)推薦擬確定可能毒性研究設(shè)計(jì)的非臨床安全性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)組合[2-3]。用推薦的范例做出的良好設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)程序，將檢測(cè)到正在開發(fā)的藥物干擾內(nèi)分泌的明確的不良影響。如果內(nèi)分泌影響被確定，其他因素，如適應(yīng)癥、目標(biāo)人群、給藥途徑、給藥持續(xù)時(shí)問和與預(yù)期臨床暴露相關(guān)的暴露水平，將決定如何繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)(如，進(jìn)一步的非臨床試驗(yàn)或臨床監(jiān)測(cè)合適還是不必要)。
下面討論藥物開發(fā)期問進(jìn)行的典型的非臨床研究，重點(diǎn)是這些研究可能提供的潛在的內(nèi)分泌相關(guān)毒性的資料。
2.1受體結(jié)合試驗(yàn)
內(nèi)分泌受體結(jié)合試驗(yàn)可用作初篩。沒有與受體結(jié)合并不能排除潛在的內(nèi)分泌影響，不與受體結(jié)合的藥物仍可能影響激素的合成或代謝，從而導(dǎo)致問接的不良內(nèi)分泌影響。同樣，如果確實(shí)與受體結(jié)合，也不是提供確鑿的證據(jù)表明相互作用將導(dǎo)致明顯的生物學(xué)變化。如果藥物與內(nèi)分泌受體結(jié)合，那么補(bǔ)充試驗(yàn)，包括體外研究和非臨床體內(nèi)功能試驗(yàn)，可用于揭示相互作用的特點(diǎn)。
酶學(xué)試驗(yàn)也可通過改變某些酶的活性，用于篩選潛在的干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物。如，某些細(xì)胞色素P450同工酶參與類固醇激素合成代謝和分解代謝。這些酶包括CYP 11A1, llbl, 11B2, 17A1和21A1，它們?cè)陬惞檀忌锖铣芍邪l(fā)揮作用。同樣，尿普二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶可在肝臟代謝循環(huán)的甲狀腺激素。
2.2藥理學(xué)研究
申請(qǐng)人通常進(jìn)行非臨床研究評(píng)估預(yù)期的藥理作用，包括藥物對(duì)體外和體內(nèi)疾病模型作用的研究。在某些情況下，預(yù)期的藥物藥理作用靶，可能在內(nèi)分泌相關(guān)途徑內(nèi)。藥理學(xué)研究有助于描述這種內(nèi)分泌活性的特點(diǎn)。
2.3重復(fù)給藥毒性研究
大多數(shù)新藥非臨床安全性評(píng)估包括兩種動(dòng)物重復(fù)給藥的毒理學(xué)研究[2-3]。預(yù)期長(zhǎng)期使用的藥物，通常要在兩種動(dòng)物，用受試藥物寬泛的劑量范圍，進(jìn)行6個(gè)月(嚙齒動(dòng)物)或9個(gè)月(非嚙齒類)的研究。這些研究一般包括可識(shí)別不良的內(nèi)分泌相關(guān)活性的各種終點(diǎn)。器官質(zhì)量變化、大體器官病理學(xué)、臨床化學(xué)和組織病理學(xué)都可顯示特定的內(nèi)分泌影響。
大體病理學(xué)和組織病理學(xué)評(píng)估通常收集的器官包括內(nèi)分泌敏感器官，如甲狀腺、I腎上腺、生殖器官和垂體。所觀察到的變化可能顯示潛在的不良內(nèi)分泌影響。如，雌激素類藥物可產(chǎn)生下列影響:增加卵巢和了宮質(zhì)量、了宮內(nèi)膜刺激、乳腺刺激、降低胸腺質(zhì)量和退化以及增加骨密度。其他激素活性可引起靶組織的特征性的組織學(xué)變化。有時(shí)，精心選擇的激素分析可提供臨床監(jiān)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的生物標(biāo)志物。
2.4發(fā)育和生殖毒性研究
對(duì)于大多數(shù)藥物來講，申請(qǐng)人經(jīng)常進(jìn)行組合試驗(yàn)，確定藥物是否可能損害生育力或是否影響胚胎/胎兒和新生兒的發(fā)育[#]。某些發(fā)育階段(如，妊娠期問、新生兒、圍青春期)對(duì)內(nèi)分泌影響特別敏感。敏感終點(diǎn)可包括陰道通暢、包皮分離和肛門生殖器距離;對(duì)雄性了代，敏感終點(diǎn)可包括乳頭保留。了代生殖能力對(duì)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響也很重要。標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)育和生殖毒性研究一般可有效地捕捉妊娠期問的發(fā)育時(shí)問點(diǎn)，但可能不足以評(píng)價(jià)對(duì)出生后發(fā)育的影響，除非哺乳期就給新生兒藥物。
2.5致癌性研究
在大鼠和小鼠進(jìn)行的致癌性研究是長(zhǎng)期使用藥物影響的另一種重要的信息來源。雖然這些研究的目的是評(píng)估藥物的致癌潛能，然而通過組織病理學(xué)評(píng)估的器官變化，也可提供潛在的內(nèi)分泌影響的信息。如，垂體、I腎上腺/性腺/甲狀腺軸的持續(xù)紊亂可導(dǎo)致多種腫瘤。綜合評(píng)價(jià)組織學(xué)、器官質(zhì)量、臨床化學(xué)或血液學(xué)的數(shù)據(jù)，可構(gòu)成與腫瘤形成前激素影響相關(guān)變化的公認(rèn)模式。通常情況下，提供的這些數(shù)據(jù)足以確定所涉及的激素軸。
3 提示需要增加研究的因素
按照CDER推薦的模式進(jìn)行的非臨床安全性標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方案，一般足以發(fā)現(xiàn)藥物是否可能干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)。作為整體評(píng)估的一部分，有具體的因素可提示需要增加研究。在決定上面討論的非臨床安全性標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)評(píng)價(jià)結(jié)果是否足以評(píng)價(jià)藥物不良內(nèi)分泌影響以及是否有必要增加評(píng)估時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)該考慮下列3個(gè)因素。
3.1藥物內(nèi)分泌相關(guān)影響在使用條件下是否與人類相關(guān)
如果數(shù)據(jù)(如，類別效應(yīng)、受體結(jié)合)表明有潛在的不良內(nèi)分泌相關(guān)影響，申請(qǐng)人應(yīng)考慮是否有必要增加研究。如果根據(jù)該藥類別的主要藥理學(xué)預(yù)料有內(nèi)分泌影響并且已充分表明有這些類別效應(yīng)特點(diǎn)，可能沒有必要增加內(nèi)分泌特殊的研究。然而，如果尚不清楚在使用條件下內(nèi)分泌相關(guān)的發(fā)現(xiàn)是否與人類有關(guān)，有時(shí)可能有必要增加研究。
3.2是否有藥物的動(dòng)物產(chǎn)后早期暴露影響數(shù)據(jù)和幼年動(dòng)物影響數(shù)據(jù)
標(biāo)準(zhǔn)的非臨床安全性研究適用于檢測(cè)宮內(nèi)暴露和暴露于成人后的不良影響，但可能不適于檢測(cè)產(chǎn)后早期暴露后的效應(yīng)。當(dāng)哺乳期沒有充分暴露時(shí)，在產(chǎn)后早應(yīng)進(jìn)行直接給藥研究，以確保產(chǎn)后期暴露。幼年動(dòng)物所經(jīng)歷的內(nèi)分泌變化可能有期后果，而僅在成年動(dòng)物進(jìn)行研究不能充分證實(shí)這種變化的后果。如果只有成年動(dòng)物試驗(yàn)，專門設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)幼年動(dòng)物毒性的附加研究可能很重要。
3.3藥物臨床全身暴露是否接近動(dòng)物內(nèi)分泌影響的未觀察到損害作用劑量
申請(qǐng)人應(yīng)該評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的非臨床安全性研究確認(rèn)的任何潛在的內(nèi)分泌活性的暴露一反應(yīng)關(guān)系。那些超過人體暴露(如，超過50倍)在動(dòng)物身上才出現(xiàn)的內(nèi)分泌活性，通常不需要附加研究。附加評(píng)估可能僅適用于人的暴露相當(dāng)于(或超過)標(biāo)準(zhǔn)的非臨床安全性研究中觀察到的內(nèi)分泌相關(guān)活性的暴露水平并且和人類相關(guān)性尚不清楚的情況。注意，對(duì)人體暴露的評(píng)估應(yīng)考慮到可能暴露于含有相同活性成分(如，非處方藥的活性成分)的多種藥物或暴露于具有類似內(nèi)分泌效應(yīng)的多種藥物。與單一藥物相比，這可能增加風(fēng)險(xiǎn)。
4 進(jìn)一步評(píng)估不良內(nèi)分泌相關(guān)活性的附加研究
正如前面所討論的，F(xiàn)DA已得出結(jié)論，新藥非臨床安全性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)組合兒乎可在所有情況下檢測(cè)有關(guān)的內(nèi)分泌相關(guān)不良影響。根據(jù)非臨床安全性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)組合的全部數(shù)據(jù)和本文第3節(jié)確定的因素的全面評(píng)估，申請(qǐng)人應(yīng)確定不良內(nèi)分泌相關(guān)活性的評(píng)估是否充分或是否應(yīng)進(jìn)行附加研究，進(jìn)一步了解潛在的內(nèi)分泌影響。申請(qǐng)人應(yīng)考慮是否可預(yù)測(cè)臨床暴露的不良內(nèi)分泌相關(guān)活性的風(fēng)險(xiǎn)。在有大的暴露范圍情況下，附加研究可能是不必要的。如果需要進(jìn)一步研究，申請(qǐng)人可考慮下列3方面附加評(píng)估。
4.1機(jī)制研究
顯示有不良內(nèi)分泌效應(yīng)證據(jù)的非臨床安全性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)組合的研究結(jié)果可能產(chǎn)生，有關(guān)作用機(jī)制涉及的作用方式和人的相關(guān)性問題。如果在非臨床安全性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)組合研究中顯示有內(nèi)分泌組織學(xué)變化，可能需要研究細(xì)胞色素P450同工酶的誘導(dǎo)或抑制作用，因?yàn)檫@種抑制或誘導(dǎo)在動(dòng)物可能是藥物改變激素水平的機(jī)制。然而這些機(jī)制在人體可能與藥物并不相關(guān)。如果內(nèi)分泌信號(hào)與人有相關(guān)性，將對(duì)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的決定有重要影響，申請(qǐng)人可考慮其他動(dòng)物模型的機(jī)制研究是否可提供更多信息。
4.2非臨床幼年動(dòng)物研究
不能根據(jù)成年動(dòng)物充分預(yù)測(cè)，給予新生兒或兒科患者的那些藥物的急性或持續(xù)暴露的長(zhǎng)期內(nèi)分泌影響時(shí)。幼年動(dòng)物研究可能有助于闡明這些長(zhǎng)期內(nèi)分泌影響。
4.3臨床研究
臨床內(nèi)分泌終點(diǎn)(如，激素水平)研究，對(duì)闡明在非臨床研究中確認(rèn)的不良內(nèi)分泌活性的相關(guān)性很重要。這種臨床研究可替代內(nèi)分泌毒性補(bǔ)充非臨床評(píng)估，也可作為內(nèi)分泌毒性補(bǔ)充非臨床評(píng)估基礎(chǔ)上增加的研究。
5 結(jié)語
FDA“藥物內(nèi)分泌毒性非臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則”指出，非臨床安全性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)組合一般足以確定內(nèi)分泌相關(guān)毒性。根據(jù)非臨床安全性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)組合結(jié)果來增加非臨床研究，對(duì)更充分地描述藥物內(nèi)分泌相關(guān)的潛在毒性可能是必要的。
我國(guó)已發(fā)布了一系列非臨床毒性研究的指導(dǎo)原則f5-lzl，但尚沒有專門針對(duì)新藥內(nèi)分泌毒性的非臨床研究指導(dǎo)原則。建議我國(guó)藥政管理部門借鑒FDA的做法，盡快制定適用于我國(guó)國(guó)情的相應(yīng)非臨床研究指導(dǎo)原則，指導(dǎo)并監(jiān)督這方面的研究工作。在我國(guó)相應(yīng)指導(dǎo)原則出臺(tái)之前，我國(guó)新藥研究機(jī)構(gòu)可參考FDA該指導(dǎo)原則，在非臨床研究中設(shè)計(jì)和實(shí)施新藥內(nèi)分泌潛在毒性的研究，以盡可能提高藥物的安全性。
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