阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD），俗稱早老性癡呆、老年癡呆、癡呆癥，是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨著時(shí)間不斷惡化的神經(jīng)退化性疾病。其為臨床最常見神經(jīng)認(rèn)知障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及預(yù)期壽命。阿爾茨海默病往往起病較為隱匿，并具有漸進(jìn)不可逆性，老年群體普遍患病率高且無法治愈。我國阿爾茨海默病患者數(shù)量龐大，長期護(hù)理及合并癥治療引起較重社會(huì)負(fù)擔(dān)。2022年我國60歲以上人口超2.8億，該群體認(rèn)知障礙患病率約為6.04%，其中阿爾茨海默病占比約60%-80%，對應(yīng)患者人數(shù)1000-1400萬人，并隨著人口老齡化加深呈逐年增長態(tài)勢，預(yù)計(jì)至2050年60歲以上患病人群將超3000萬人，達(dá)到現(xiàn)有規(guī)模的兩倍。
Lancet 雜志發(fā)表一篇題為Alzheimer’s disease的綜述，全面介紹了阿爾茨海默癥的研究現(xiàn)狀。
阿爾茨海默病的發(fā)展可能是一個(gè)持續(xù)15-25年的連續(xù)過程。在這段時(shí)間里，阿爾茨海默病的病理可以在沒有任何癥狀的情況下出現(xiàn)，通過輕度認(rèn)知障礙階段導(dǎo)致明顯的癡呆，說明癡呆是阿爾茨海默病病理長期存在的最終結(jié)果。
阿爾茨海默病的最大危險(xiǎn)因素是高齡（超過65歲）和攜帶至少一個(gè)APOE ε4等位基因。此外，女性比男性更容易患阿爾茨海默病，尤其是在80歲以后。
大型家系的連鎖研究表明，PSEN1、PSEN2和APP的特定罕見突變會(huì)導(dǎo)致常染色體顯性阿爾茨海默病，在一些病例中，發(fā)病年齡低至40歲。此外，越來越多的證據(jù)表明，在70歲之前，SORL1基因的某些突變是阿爾茨海默病的病因。有研究發(fā)現(xiàn)了與阿爾茨海默病相關(guān)的SORL1、ABCA7和TREM2基因突變，攜帶者可能來自小家系，遺傳模式提示為常染色體顯性遺傳。
盡管淀粉樣斑塊和tau蛋白纏結(jié)仍然被認(rèn)為是阿爾茨海默病的決定性特征，但研究的重點(diǎn)已經(jīng)從神經(jīng)元擴(kuò)大到該疾病其他細(xì)胞群的反應(yīng)。眾所周知在阿爾茨海默癥研究幾十年之后，小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，終于在功能研究中占據(jù)了疾病發(fā)病機(jī)制中心位置。在阿爾茨海默癥中許多風(fēng)險(xiǎn)基因蛋白產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)并發(fā)揮功能。當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞暴露于淀粉樣斑塊時(shí)，這些基因的表達(dá)上調(diào)，許多阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)基因在相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞中富集。
表1 阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物
本篇綜述提到，在過去的5年中，對阿爾茨海默病的病理生理和遺傳基礎(chǔ)的研究取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。β淀粉樣蛋白級聯(lián)假說不斷完善，遺傳學(xué)研究已經(jīng)從確定三個(gè)致病基因和一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因，發(fā)展到確定大量基因，這些基因可以用于阿爾茨海默病的多基因風(fēng)險(xiǎn)評估。生物標(biāo)志物診斷的發(fā)展促進(jìn)了對如何在臨床癥狀出現(xiàn)之前提示阿爾茨海默病的思考，特別是血液生物標(biāo)志物似乎使患者能夠在疾病的早期階段被發(fā)現(xiàn)和研究。
參考文獻(xiàn)
Alzheimer's disease. Lancet. 2021 Apr 24; 397(10284): 1577-1590. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32205-4.
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